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发酵罐推动功能菌株大规模筛选技术的发展

发表时间:2018-05-23浏览次数:

  发酵罐推动功能菌株大规模筛选技术的发展生物发酵技术作为新一代工业生物技术的核心,正在发挥越来越重要的作用。今天,弗卢德就来说说发酵罐是如何推动功能菌株的构建以及大规模筛选技术的发展。

  全世界微生物发酵产品市场规模约为 200亿美元,其中抗生素占46%,从世界趋势看,抗生素市场正以8%的平均年增长率高速发展,而我国市场每年的增长更是超过 20%。几大抗生素品种的原料药生产主要集中在我国。如我国青霉素年产量超过 6万吨,占世界份额约 90%,原料药销售中有超过 60%为出口。再如维生素 C全球产能超过 13万吨,需求量一般保持在 9万吨左右。

  而国内四大企业产能已经超过 9万吨,中国已成为全世界维生素 C供应商主要基地,中国维生素 C出口的国家和地区超过 150个。我国已经成为名副其实的发酵大国,但是由于种种原因,我国的发酵技术水平仍处于落后地位,其中菌种的发酵水平与国外先进技术相比有相当大的差距。如青霉素国外菌种发酵效价为每毫升发酵液近20万单位,而我国目前只有 10万单位左右;红霉素发酵能力国际上已经超过 1.5万单位/mL,国内最高水平仅有8000~10000单位 /mL。我国其他发酵产品的菌种生产能力基本上都同样面临落后于国际水平的局面。因此,提高工业生产菌种的发酵能力是提升我国发酵工业整体水平的重要基础。

  常用的菌种选育技术根据其原理可分成随机选育和理性选育两大类。虽然以分子生物学为基础的基因工程、代谢工程以及由各种组学组成的系统生物学研究为定向构建功能细胞株提供了广阔前景,但要真正实现以这些功能细胞培养来达到改造目标却极其困难。由于微生物体内代谢网络的复杂性和多结点性,基因操作后菌株的代谢流往往并不朝着预期设计的方向转移。尤其是在产生抗生素等次级代谢产物的复杂体系中,要想得到优良的工业生产菌株,主要还是采用随机选育技术,包括自然选育、诱变育种和以原生质体融合为代表的杂交育种技术,但筛选工作量大,费时费力。

  这是因为产量的高低属于数量性状,遗传学上由多基因决定,一次诱变和筛选很难有大幅度提高,需要多轮诱变筛选才能逐渐积累到一定的高产特性,这一点不同于以发现化合物为目标的菌种筛选。因此从菌种选育实践来看除了一些用代谢工程方法改造的初级代谢产物生产菌株外,不论采用随机选育还是理性选育,都无法绕开大量繁琐的菌株筛选工作。另一方面,无论是随机选育还是理性选育,经典的菌种初筛和复筛都是在没有任何检测参数的摇瓶或试管中进行的,筛选过程微生物的外在培养环境与工业发酵生产存在巨大反差,很多真正符合实际生产环境、性状优良的菌种往往在筛选初期就被漏筛掉了。

  菌种筛选和筛选后发酵工艺设计与优化工作是分开、顺序进行的,两者之间缺少技术参数的联系,导致摇瓶筛选到的优良菌株与实际工艺条件产生不对应性,因而许多优良菌株的高产性能很难在工业生产中体现出来。这种筛选模式在我国沿用了半个多世纪而没有明显改进。由此可见,在菌种选育领域,亟需开展多参数的与发酵工艺过程相结合的高通量菌种筛选技术和方法的研究。

  近几年用于微生物菌种高通量筛选的装置及相关技术不断发展和成熟。国外发明了多种全自动高通量筛选系统,可以进行培养基灭菌、倒平板、挑取单菌落、分装发酵培养基、接种、抽提、HPLC(高效液相色谱)分析和数据自动收集处理等过程,即组合成一套连续的自动化系统,实现高效自动化筛选,从而大大提高筛选效率。国际上菌种筛选技术正朝着高通量、微型化、自动化和仪器化方向发展,其中发酵罐微型化是当前发展的重要趋势。如美国马里兰大学、 麻省理工学院、 德国雷根斯堡大学、英国伦敦大学等都在加紧开发具备高通量特性的微型发酵罐,有些产品已经在不少大型制药公司得到商品化应用。

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